元至元十三年复治三江口后，于至元十八年(1281年)升叙州为叙州路，领有2州(富顺州、高州)4县(宜宾、宣化、南溪、庆符)。其后，宜宾城内又设立“叙南等处蛮夷官抚司”管领叙州路、马湖路等所属军、州、县及上、下罗计长官司、四十六囤蛮夷千户所领地的各民族事务。
元末，红巾军将领明玉珍在重庆建“大夏”政权，从1362年起设叙州军民宜抚使司统治宜宾10年左右。时宜宾城“城皆崩塌”，只能“置栅以守”。
明王朝于洪武四年(1371年)据有宜宾。洪武六年六月，于宜宾城东设叙州府府署叙州府已辖有一州(高州)、九县(宜宾、隆昌、富顺、南溪、庆符、筠连、珙县、长宁兴文)。另于城东设立的叙南卫，领兵5600余，负责川南几府防务，驻于城内的守御千户所即常拥兵1100余人，成为日后明王朝镇压川南各民族反抗的指挥中心。是年修筑宜宾石城。石城周1087丈，为门6，东曰丽阳门，东偏南名合江门，正南为七星门，南偏东为定南门，正西文昌门，北为武安门。城区接近正方，城内大体有南北干道和东西干道各两条。街道向江岸延伸，近水、靠水的东、南、北三方有5道城门分别通向长江、金沙江、岷江码头。
宜宾石城建成后，兴建了县署、税课司、博济仓、河泊所、演武厅等机构。洪武八年(1375年)重建了县学，永乐七年(1409年)又在“府治南”建立府学。以后又设立了翠屏、三台、涪翁、孝节四座书院。孝宗弘治四年(1491年)明王朝曾命宜宾城内修建“申王府”(今市九中校址)。世宗嘉中修建了谯楼(今大观楼前身)。神宗万历二年(1574年)，修建了真武祠，九年建祖师殿，后又修望江楼、斗姆宫及三天门，初具今“真武山庙群”规模。从明熹宗天启元年(1621年)起，宜宾城历遭战祸、天灾，至崇祯十七年(1644年)明亡，明前期形成的宜宾城初步繁荣已逐渐残破。
明末清初，张献忠义军张化龙、方晋惠、冯双礼、刘文秀等部曾三次占领宜宾。清军和南明地方武装共同绞杀义军，宜宾城遭受严重战乱。明川陕总督宜宾贺市(今合什)人樊一蘅于清顺治二年(1645年)占据宜宾城后，即屠杀义军、百姓“数千级”。南明总兵杨展，顺治三年从南岸攻入城区，纵兵“掩杀”擒掳，使宜宾城“城为一空”。清王朝虽在顺治八年(1651年)已任命叙州知府，但宜宾城尚为刘文秀部所据，直到顺治十六年(1659年)方才“叙地全入版图”。此时宜宾城居人极少。康初，今宜宾城区南街、西街一片草茅，小北街多为茅屋。人口大减之后，“翠屏、真武二山皆丛林，虎豹出而噬人”,四五十人一路结伴,方敢出城或下河担水。
康熙六年(1667年)于西街府堂坝、城东县署街重建府、县衙门。不久吴三桂反清，宜宾又受战乱影响。到康二十五年(1686年)叙州府“户赋才得先之百一”，宜宾县“户不满千”，实仅 299户，编为二里雍正后期至乾隆中(1730至1760年间)宜宾城逐渐恢复。城为府11县(宾、顺、隆昌、南溪、高县、庆符、连、珙县、长宁、兴文、屏山)2厅(雷波、马边)和4个长官司(即沐川、平夷、泥溪、蛮夷长官司)的首县和府治所在，设立了由四品都司统率的“叙、马营”(驻女学街今市二中校址)。
从乾隆中至咸丰末，对宜宾石城几次培修，城区已扩展至城外街市。乾隆二十八年(1763年)培修中，补崩缺81处，旧城墙增高3尺。嘉庆十六年(1811年)，又重修6座城门门楼。明代文昌门、定南门从此被记为“文星门”、“建南门”。咸丰九年(1859年)十月，李(永和)兰(朝鼎)义军围攻叙府，据真武山、吊黄楼一月余。义军撤走后，清王朝为防堵太平军石达开部进攻，命令加固宜宾城防，在西、北二门增修“月城”各座，又于城边筑炮台七座，合江门外水城二座。在走马街修护城外关一座，于东门外修建水城门名之以“固圉”。为加强户口管理，城区分“四隅八保”，建立8个“总保”，对船帮设了“水保甲”。
清中叶后，宜宾城至成都和昆明的“东大路”与“叙昆驿道”形成，南广河几经疏浚，益增舟楫之利，金、岷、长三江畅通无阻，宜宾城“水陆交会，贸易四达”。因而，商业空前繁荣，栈房成街，百物云集。除省内渝帮及成都、嘉定、隆昌帮和省外云、贵、陕帮外，两湖、江西、浙江、两广和山西、福建商人接踵而至，在城区建起了抚州馆、吉安馆、贵州馆、云南馆、陕西馆、石阳馆、文水馆、浙江馆、黄州馆、两湖会馆、福建馆。广东馆等有名会馆。宜宾城以川滇水陆转枢之地发展为商贸重镇。
辛亥革命后，经护国、“靖国”战役，四川“防区制”形成，以后川滇军阀混战四川军阀内战，宜宾城屡遭兵燹。为纪念辛亥革命和孙中山先生，曾改水洞口街为将军街，更牵藤街为光复街，易学院街名中山街。民国17年前后，拆去城内外17座牌坊、7座炮台、6座城门门楼和部分城墙,于县署街东端新开一个直通江岸的出口,修建轮船码头，名之曰“洋码头”。虽也加宽了一些街道，只能行驶人力车、自行车。抗日战争前宜宾城已有126处街、巷、里、院，大多窄小破旧，宜宾县文献委员会曾记述:“设肆者二十余街，铺户不及三千家”,“民国以来，生意淡泊”、“贸易转不如从前之盛。
民国24年6月，宜宾城设立了四川省第六行政督察区专员公署，辖宜宾、南溪、江安、长宁、珙县、兴文、庆符、高县(后析出沐爱设治局)、连等县。抗日战争中，由于日机空袭疏散不便，乃把旧城墙又新开3个缺口分别称为“光华门”、“复兴门”、“新西门”，城内又新辟了抗建路、中心路、大小明伦堂等几条小街。民国34年宜宾县政府建设科测量，城区宅地面积达2865.814亩。宜宾城区于抗日战争中设为东、南、西、北、中5个城镇，至1949年共辖75保794甲。
宜宾解放后，宜宾城历为川南行政区宜宾专署、四川省宜宾专署、宜宾地区革命委员会、宜宾地区行署驻地。1950年起领有宜宾县等9县，1951年6月起领有宜宾市及9县，1960年7月起领有宜宾、泸州2市及16县;至1985年，仍领有宜宾市及宜宾、南溪、江安、屏山、长宁、兴文、珙县、连、高县等9县。
宜宾市建立后，从1952年开始改造旧城，逐步拆去城墙，使城区向西郊扩展，并把瑟屏山、真武山及西郊、较场划入城区。以后陆续建成人民路、西郊路、真武路、翠屏路、苗圃路(东段)等新街区。50年代中期以来逐步发展为集市，并修建了河坝街，1963年3月也设为城区白沙湾街道办事处。城区南岸原只下渡口有横街、正街各1条，上渡口、中渡口各仅小店二三间。从50年代中期起,先后数十个工厂和企事业单位于此兴建形成居民点和集市，1978年义辟建了长780余米的干道一条，发展为新街区，1981年4月设为城区南岸街道办事处。西郊自1952年的宜塘公路(川云路中路)和1958年内宜段铁路建成、通车后，先后有百余个工厂和企事业沿路设立，逐步建成前进路、苗圃路(西段)及新村、高桥集市和天池居民点，1981年4月也设为城区西郊街道办事处。
宜宾旧城除因机关、事业单位建筑需要，封闭了永盛街、崇义街、仁义巷、博爱里等街巷外，1985年时，全城区共有街巷里院150多处，其分布及名称有如下述:东城街道办事处范围内 33条街巷:都长街、大碑巷、小碑巷，中山街(原学院街)、林家巷、东街、大明伦堂、小明伦堂、十八间、中心路、方碑里、学盛街(原毛狮街)、箱子拐、咸熙街(原状元街)、口袋巷、专署街(原肖公庙街)、武庙街、柳家街(原大土地院)、济仓巷、水道巷、东城垣街、东门街、东顺城街、临江街、交通街、老米市、鼓楼街、鼓楼巷、复兴街(原东当巷)、衣服街、小北街(新生路)、匡时街(原荒市上)、县署街(或县府街)。
南城街道办事处范围内36条街巷:南街、商业街(原会府街部分)、将军街(原水洞口街)、大井巷、洞天街、青年街(原南福街)、泉街、文重街、自强里(原韭菜园)、抗建路(原豆腐干院子)、大南街、水塘街、金沙街、天全街、合江门街(原麻布街)、寿昌寺街、冠英街(原观音阁)、粮房街、光复街(原帝藤街)、栈房街、青龙巷、银珠巷、城墙巷、上走马街、集义街、南壕巷、鼓铺巷、外南街、女学街、中城垣街、西城角、西城垣街、民主路(原下北街)、保安路、清华街(原墨街)、西街。
西城街道办事处范围内 36 条街巷:马掌街、楞严阁、太和院、水池街、水池巷、民生街(原伞把街)、信义街(原大巷口)、致和街、下走马街、和平街(原小巷口)、民权街(原大扁担街)、童子街、打金街、民族街(原小扁担街)、兴隆街、麻线街、锅铺巷、柴市街、工业街(原川主庙街)、金玉街、慈善路、桑林里、仁爱街(原泥灏口)、建设路、文星街、西郊路、人民一村(原名“小伙土地”)、人民二村(原桐子林)、翠屏路、人民三村(原陆公井)、田湾村、铁道巷、人民四村、人民路、(西段)、仁和街、青皮树街、岳武里。
北城街道办事处范围内 31条街巷:鲁家园街、正气巷(原北当巷)、水井街、西城垣北段、麻柳院、珠玉街(原猪市坝)、真武路、盐水溪、忠孝街、北操场、北巷、马家巷、北庆街、长发街、桂花街、上北衘、北正街、洞子口、打金里、顺河街、大院里、赛南海、长春街、石坝街、新开街、拱星街(原草市上)、东壕街、春畅街、东楼街、刘臣街、崇报寺。安阜街道办事处范围内11条街巷:发展街(原老街)、胜利街、生产巷、嘉阳院、新街、月耳池街、月耳池巷、新生院、新生巷、凉水井院、三河街(原三和街)。白沙湾街道办事处范围内2条街:白沙湾、河坝街。南岸街道办事处范围内3条街:南岸干道、下渡口正街、下渡口横街。西郊街道办事处范围内5处街市:苗圃路、前进路、新村集市、高桥集市、天池居民点。
